经颅直流电刺激在儿童神经和精神心理疾病治
作者：封虹宇、周惠嫦、张盘德
非侵入性脑刺激技术可以调节脑皮质的兴奋性，协助诱导神经可塑性发展。经颅直流电刺激（transcranialdirectcurrentstimulation,tDCS）是重要的非侵入性脑刺激技术之一，相比其他神经调节技术，tDCS具有容易操作、安全、价廉等优点，因此其临床应用越来越广，近十余年来越来越多学者研究其在脑功能障碍疾病治疗中的作用。tDCS通过微弱持续的直流电对大脑皮质神经元的兴奋性进行调节，一般认为，阳极侧使神经元的放电增加，提高大脑皮质的兴奋性；而阴极侧使神经元的放电减少，抑制大脑皮质的兴奋性。既往研究显示，tDCS在成人的失语、吞咽障碍、精神心理疾病等治疗中有良好的治疗效果，并有对tDCS调节大脑皮质兴奋性、神经可塑性的机制研究。基于tDCS在成人神经心理疾病治疗中的良好研究结果，近年来有学者开始对tDCS在儿童青少年疾病治疗中的应用进行探索。本文就tDCS在儿童青少年神经心理疾病治疗中的应用进行综述。
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在儿童和青少年精神心理疾病治疗中的临床应用
1.1儿童孤独症
孤独症是最常见的儿童精神心理疾病，美国疾控中心在年发表的调查发现美国每88例儿童中就有1例儿童患有孤独症；孤独症发病率有性别差异，每54例男童中和每例女童中各有1例孤独症患儿。孤独症的主要临床表现是交际障碍和行为刻板，而且大部分患儿存在语言障碍，交流困难。目前尚无有效的药物治疗，主要的康复治疗如感觉统合训练、游戏疗法等治疗效果欠佳。有研究者尝试使用tDCS对孤独症患儿进行治疗。年SchneiderHD和HoppJP将tDCS应用于孤独症儿童治疗。该研究纳入了10例年龄在6—21岁的孤独症患者，给予30mintDCS治疗，阳极放置在左背外侧额叶区，阴极放置在右侧眼眶，电极大小为5cm×5cm，电流强度为2mA，即0.08mA/cm2。治疗前后采用双语失语症测试(bilingualaphasiatest,BAT)对受试者进行语言语法的评估，结果发现，经过一次tDCS治疗后受试者的语法有明显进步，这提示单用tDCS刺激即对孤独症儿童语言障碍有一定的治疗效果，为儿童语言治疗提供了新思路。对左背外侧额叶区这一与认知功能相关的大脑区域给予兴奋性tDCS刺激，可能加强了该区域与语言中枢、基底核区的联系，从而改善患儿的语法障碍。但研究者在治疗结束后即刻进行语言功能测验，而并未追踪长期效应，因此，该治疗对孤独症儿童的语言功能是否有持续的治疗效果不明确。年，AmatachayaA等发表了一个随机双盲对照临床研究的结果。研究者将20例年龄为5—8岁的孤独症男性患儿随机分配到tDCS真性刺激组和假性刺激组，真性刺激组给予左背外侧额叶阳极1mA，每天20min，连续5天的治疗。结果显示，接受阳极真性刺激的患儿治疗后儿童孤独症评定量表（childrenautismratingscale,CARS）和孤独症治疗评估量表（autismtreatmentevaluationchecklist,ATEC）得分均有改善，主要体现在社交行为、感觉、认知方面，而假性刺激组未见改善。但在语言方面，他们并未得到与SchneiderHD研究中语言改善的结果。虽然这两个研究都是给予左背外侧额叶兴奋性tDCS刺激，但结果显示改善患儿功能的侧重点不同，可能与刺激强度相关，这提示同一脑功能区在不同刺激强度下有可能兴奋不同的区域或神经递质。这两个结果提示大脑神经功能机制复杂，tDCS治疗参数稍有不同即可产生不一样的治疗效果。因此，临床工作者在进行tDCS治疗时应深入了解大脑功能解剖和神经功能机制，掌握疾病的病理生理机制，在此基础上选择不同tDCS治疗参数，包括刺激方式、部位、强度等。而随后AmatachayaA的研究小组又继续对这群孤独症患儿进一步研究，对受试患儿进行脑电图监测后发现，阳极刺激组患儿的峰值α波频率更高，前额叶的活动更活跃。结合电生理检查采集客观数据对机制进行探索发现前额叶的活动增加，而这可能是患儿认知能力得到改善的原因。但脑电图波形改变受多种因素影响，如受试者的精神紧张度、呼吸状态、精神类药物等，因此结果也存在了一定的混杂因素。而目前功能磁共振成像技术不仅能检测大脑区域的兴奋性，还能反映各区域联络水平，更有助于探索神经功能机制，增加研究的可信度与探究深度。
1.2注意力缺陷过动症
注意力缺陷过动症（attention-deficit/hyperactivedisorder,ADHD），又称儿童多动症，主要表现是注意力涣散或集中困难、活动量过多、自制力弱，患儿往往合并读写困难、发展性协调困难、甚至自闭症。大部分患儿12岁之前有明显的临床表现，部分患儿终身受到该疾病的影响。ADHD发病率在7岁以下为3%—5%，儿童和青少年人群中是5.3%—7.1%，在成人中是1%—10%。目前该疾病的首选治疗是药物治疗，但部分患者治疗后仍有社交、学习的障碍，并伴有一些明显的副反应。研究发现ADHD患者的前额叶皮质、胼胝体、小脑蚓部等部位兴奋性异常，考虑tDCS可以调节大脑皮质兴奋性，学者们开始探索tDCS在该疾病的治疗效果。IDB等对9例符合ADHD诊断标准，年龄在6—16岁的儿童青少年给予tDCS治疗。刺激方式为阳极放置在左背外侧额叶，阴极放在对侧眶上，电流强度为2mA，每天30min，连续5天，治疗过程中不服用药物。研究结果发现，经治疗后患儿在ADHD相关评分量表中的选择性注意力、最小注意力缺陷范围有改善；不良反应统计结果发现，5天疗程结束后共记录到99个不良反应（同一个受试者可出现多个不良反应），其中31.31%为轻中度瘙痒感，24.24%为轻中度烧灼感，18.18%为阳极放置部位轻中度的刺麻感，13.13%为局部皮肤轻微发红，5%为轻度的头痛，1%为轻度颈部疼痛，还有1%为嗜睡感。这个小样本研究的结果为tDCS对ADHD患儿的治疗提供了新方向，虽然有不良反应报道，但程度轻微且持续时间短。该研究并未设置对照组，虽然治疗过程中未行药物治疗，但也并不能完全排除受试前使用药物仍对结果产生影响，因此仍需进一步研究肯定tDCS的效果。另一个对ADHD患儿进行的RCT研究里纳入了12例年龄在10—14岁的ADHD儿童和12例健康儿童作为对照组，ADHD患儿在非快速眼动睡眠期给予4min的tDCS刺激。电极放置参考脑电图国际10—20系统，阳极放置在F3，其对应的阴极放置在M1区，电流密度为0.mA/cm2（μA/0.cm2）；健康儿童组不进行tDCS刺激。在治疗前，ADHD患儿的睡眠依赖记忆力较健康儿童差，刺激后两组的睡眠依赖记忆力基本一样。该结果显示tDCS阳极刺激有益于改善ADHD患者记忆力，但对健康人的记忆力并无明显影响。
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tDCS在儿童和青少年神经系统疾病治疗中的临床应用
2.1读写障碍
读写障碍是指发育过程中的读写困难且不能用感知觉障碍、缺乏读写教育等解释，其发病率约为5%—17%。对读写障碍儿童的研究发现，当其进行阅读时，他们的左侧颞顶叶背侧、左侧枕颞叶腹侧处于低活动状态，而双侧额叶处于过度活跃状态。这提示该疾病可能与大脑的兴奋性相关。CostanzoF等对19例平均年龄为13.7±2.4岁读写障碍但智力正常的儿童和青少年给予一次20min的tDCS治疗。刺激方式有阳极放置在左侧颞顶叶区，阴极放置在对应的右侧区域或者阳极放置在右侧颞顶叶区，阴极放置在左侧对应区域，还有假性刺激方式，真性刺激电流强度为1mA，20min。所有受试者均为先接受左侧颞顶区阳极刺激然后为右侧颞顶叶阳极刺激，最后为假性刺激。每种刺激方式结束后即刻测试他们的读写能力。结果提示左侧颞顶叶区阳极刺激可以改善这些患儿的读写能力，而如果用阳极刺激右侧区域则读写能力更差。研究结果显示，不同刺激部位、刺激极性的选择可产生相反的效果。研究只测试了即刻效应，有无持续效应并未进行探究。所有受试者均接受了两种不同的刺激治疗，但文章中并未阐述每种刺激方式结束后是否有洗脱时间，不能排除延滞效应的影响。5例受试患儿出现了轻度的刺麻感和瘙痒感，但这些不适很快就消失，并无严重的不良反应发生。
2.2脑性瘫痪
脑瘫是发达国家中最常见的导致儿童残疾的病因，流行病学调查显示在工业化国家每例新生儿中有1.5—2.5例脑瘫患儿。脑瘫患儿常表现为智力下降、痉挛、运动障碍等，严重者需要终身照顾帮助，家庭社会负担重。目前对于脑瘫患儿的功能改善主要为物理康复治疗，但对部分患者效果不明显并且起效慢。随着非侵入脑刺激技术应用于康复治疗，有学者尝试应用tDCS对脑瘫患者进行治疗。LazzariRD等进行了tDCS联合虚拟现实步行训练对脑瘫患儿治疗效果的随机双盲对照研究。研究中纳入了24例5—10岁，符合脑瘫患儿粗大运动功能分级系统（grossmotorfunctionclassificationsystem，GMFCS）分级为Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ级、能独立步行的脑瘫患儿，随机分为试验组和对照组，试验组给予阳极置于左侧第一运动区，阴极置于右侧眶上，刺激强度为1mA，每次20min，对照组给予假刺激。两组均在tDCS刺激或假刺激时同时进行虚拟现实步行训练，疗程为每周5天，连续2周。治疗后发现tDCS联合虚拟现实步行训练比单一虚拟现实步行训练对脑瘫患儿的平衡力改善效果更明显。只有3例儿童出现眶上电极位置皮肤红斑，其余无特殊不良反应。也有其他的研究发现tDCS联合康复治疗较常规的康复治疗更利于改善脑瘫儿童的平衡能力。GreccoLA还进行了tDCS对脑瘫患儿步态疗效的随机对照研究，发现tDCS治疗可以改善步行速度、节奏。Aree-ueaB等对tDCS治疗脑瘫患儿的肌痉挛治疗效果进行了研究。他们将46例脑瘫儿童和青少年随机分为两组，一组进行tDCS真性刺激，另一组为假性刺激。刺激方式为阳极刺激左侧第一运动区，连续5天，两组均同时进行常规的康复训练。结果发现治疗结束后真性刺激组的腕关节的肌张力较治疗前下降，且效果持续到治疗结束后48h，但被动活动度无明显改变。这些研究表明tDCS不仅对认知功能障碍有治疗效果，对运动功能障碍也有一定康复治疗效果，阳极刺激兴奋左侧第一运动区对脑瘫患者的运动功能有改善作用，且无明显的不良反应。这几个研究虽然刺激的区域均为左侧第一运动区，刺激方式为阳极，但运动功能的不同方面都得到了改善，更令笔者注意到的是在Aree-ueaB的研究中，虽然受试者是肌痉挛患者，研究者仍采用阳极兴奋皮质兴奋性刺激，并且结果显示肌张力降低，其中的抗痉挛机制值得进一步探究。
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tDCS的电流强度和安全性
既往研究显示，tDCS治疗在成人的治疗中未产生明显严重的并发症，一些动物研究表明tDCS刺激不会对脑组织造成损伤，但建议电刺激密度不应超过14.29mA/cm2，超过该电流密度理论上会对脑组织造成损伤。实际临床应用中的电流密度远低于该值，一般为0.—0.mA/cm2。与成人相比较，儿童的头颅大小、脑脊液容量和皮肤电阻等不相同，tDCS在儿童疾病治疗中的安全性受到